Fàrmacs activats amb llum pel tractament del Parkinson?

Al mes d’abril, el grup de recerca Neurofarmacologia i Dolor, de la Universitat de Barcelona (http://www.ub.edu/neuropharmpain/) vam participar a la 16ª Fira de Recerca en Directe (http://www.pcb.ub.edu/portal/ca/agenda/-/activitat/act_fira-recerca-en-directe-2018), organitzada pel Parc Científic de Barcelona i EduCaixa. Durant quatre dies, diferents grups d’investigació d’arreu de Catalunya vam fer una activitat de divulgació científica al CosmoCaixa, dirigida principalment a alumnes d’ESO, Batxillerat i Cicles Formatius.

A la Fira, vam tractar d’explicar de la forma més entenedora (i atractiva) possible alguns dels darrers resultats obtinguts al laboratori. En concret, vam presentar una nova aproximació que hem desenvolupat pel tractament de la malaltia de Parkinson, que és una de les principals línies d’investigació del grup. La nova metodologia (que rep el nom d’optofarmacologia) es basa en l’ús de la llum per tal de dur a terme un precís control espai-temporal de l’acció dels fàrmacs, i així assolir els efectes terapèutics desitjats tot minimitzant el risc de patir efectes secundaris.

A les següents línies s’expliquen de forma sintètica els trets principals de la tècnica i els avantatges que pot comportar en el tractament de la malaltia.

Malaltia de Parkinson

La malaltia de Parkinson és una patologia neurodegenerativa que ocorre en un 1% de la població a partir dels 60 anys. Els símptomes de la malaltia són principalment motors: tremolor a les extremitats i a la cara, rigidesa, dificultat i lentitud de moviments (Figura 1). A més, amb el pas del temps apareixen altres símptomes, com per exemple deteriorament cognitiu, ansietat i depressió o trastorns de la son.

Figura 1.- Principals símptomes de la malaltia de Parkinson: tremolor, rigidesa, moviments lents.

Les causes de la malaltia de Parkinson (el que es denomina etiologia) no són ben conegudes, i es considera que hi participen tant factors genètics com ambientals. El que sí és ben caracteritzada és la regió del cervell principalment afectada, tot i que, en ser una malaltia neurodegenerativa, l’afectació del cervell varia en el curs de la patologia i pot arribar a ser força estesa en estadis molt avançats.

El tractament pal·liatiu del Parkinson comporta efectes secundaris

A la malaltia de Parkinson es produeix la mort selectiva d’unes neurones que arriben a una regió del cervell anomenada estriat. Aquestes neurones es denominen dopaminèrgiques, perquè el principal neurotransmissor (neuro: neurona / transmissor: per transmetre la informació) que utilitzen per comunicar la informació d’una neurona a l’altra és la dopamina. De ben segur molts dels lectors han sentit a parlar de la dopamina, una substància que el nostre cervell secreta en resposta al plaer (per exemple amb el menjar, el sexe o amb el consum de drogues d’abús) o que es troba molt augmentada en algunes àrees cerebrals en malalties com l’esquizofrènia (d’aquí que els antipsicòtics siguin fàrmacs que bloquegen l’acció de la dopamina).

A l’estriat, la funció principal de la dopamina és el control motor. Per tant, quan les neurones que alliberen dopamina en aquesta regió moren, el control dels moviments es perd i apareixen els símptomes motors de la patologia. Lògicament, el tractament de la malaltia (pal·liatiu: per tractar els símptomes, ja que de moment no hi ha cura) es basa en restaurar els nivells de dopamina. Des dels anys 60-70 es fa servir un fàrmac anomenat L-DOPA, que és un precursor que es biotransforma ràpidament en dopamina al nostre cervell. La L-DOPA és un fàrmac molt eficaç i permet controlar els símptomes de la patologia. Emperò, el seu ús continuat comporta l’aparició d’efectes secundaris molt importants. El motiu s’explica perquè el que es duu a terme és l’administració crònica i sistèmica (s’administra per via oral en forma de comprimits) de L-DOPA, que viatja per tot l’organisme abans d’arribar al seu lloc d’acció (estriat) i, per tant, exerceix efectes col·laterals.

 

Optofarmacologia: Activació d’un fotofàrmac amb la llum

El desenvolupament de nous medicaments és un procés que inclou diferents etapes (molt resumidament: estudis in vitro, amb animals d’experimentació, i finalment proves en humans) i que té com a objectiu aconseguir medicaments més eficaços o bé que presentin menys efectes tòxics. Aquest equilibri benefici-risc existeix amb tots els medicaments (per exemple, quan prenem ibuprofèn sabem que podem aconseguir efectes antiinflamatoris però també que, en alguns casos, hi pot haver dany de la mucosa gàstrica). En definitiva, per optimitzar aquest balanç “positiu/negatiu” es pot dissenyar tant una estratègia (millora de l’eficàcia) com l’altra (disminució dels efectes adversos) ja que ambdues comportaran una millora pel pacient.

L’objectiu del nostre grup ha estat dissenyar un fàrmac fotoactiu (és a dir, activable amb la llum) que permeti disminuir els efectes secundaris inherents a l’administració sistèmica dels medicaments. D’aquesta manera, la idea radica en què el fàrmac, quan s’administra (per exemple per via oral, mitjançant un comprimit) i arriba a l’organisme no produeix cap efecte (és inactiu). Mentre que, quan l’il·luminem (allà i quan volem) amb una longitud d’ona determinada (p.ex. 405 nm) pateix una modificació que permet la seva acció i els seus efectes terapèutics sense produir efectes secundaris a altres teixits (Figura 2).

Figura 2.- Representació dels efectes selectius del fotofàrmac il·luminat de forma específica al cervell.

Retornant a la malaltia de Parkinson i a l’ús de la L-DOPA, sembla obvi raonar que l’estratègia hauria de consistir en “il·luminar” només l’estriat, la regió del cervell on volem que el fàrmac faci efecte, de manera que evitaríem els efectes secundaris exercits pel fàrmac en d’altres regions de l’organisme.

I, certament, aquesta ha estat la nostra aproximació. La pregunta pertinent, per tant, sembla evident: I com ho fem per il·luminar només l’estriat?

 

Implantació de fibres òptiques al cervell

La proposta del present projecte es basa en la implantació de fibres òptiques al cervell que permetin l’estimulació del fotofàrmac al lloc d’interès. De forma molt rellevant, cal comentar que, tot i que sembla ciència-ficció, la implantació quirúrgica de neuroestimuladors al cervell de persones ja existeix. Per exemple, en situacions de depressió major, de dolor crònic, en trastorns obsessius-compulsius, i també a la malaltia de Parkinson, quan els fàrmacs deixen de funcionar, es pot fer servir l’estimulació cerebral profunda (Deep Brain Stimulation, DBS), que consisteix a implantar un elèctrode i a estimular elèctricament diferents àrees cerebrals (Figura 3).

Figura 3.- Recreació basada en la tècnica d’estimulació cerebral profunda, ja emprada en el tractament de la malaltia del Parkinson.

Per tant, l’aproximació que proposem, que consisteix a implantar una fibra òptica al cervell, és una tècnica del tot factible i aplicable amb la tecnologia ja disponible. Posem fibres doncs, ja? Algun voluntari?

Queda clar que les darreres preguntes eren una broma un pèl ximple. En veritat, el procés no és tan senzill i cal una validació molt acurada abans d’arribar a la clínica humana. En el nostre cas, hem dut a terme la caracterització d’un fotofàrmac en animals d’experimentació, concretament en ratolins. Així, mitjançant cirurgia estereotàxica, que permet implantar la fibra al nucli cerebral d’interès, ha estat possible avaluar els efectes del fotofàrmac (Figura 4).

Figura 4.- Les fibres òptiques són implantades a una regió concreta del cervell. El fàrmac s’activa, només, a la zona que il·luminem.

 

El principi de les 3 R’s

Un petit parèntesi, abans d’abordar els experiments que demostren la possibilitat de fotoactivar un medicament en una regió concreta del cervell d’un ratolí. És necessari aturar-se un instant i reflexionar sobre la necessitat d’emprar animals d’experimentació pel desenvolupament de nous medicaments. La qüestió, molt crua, és la següent: primer en animals o primer en persones? És a dir, quan tenim un medicament nou, el provem en persones, directament, sense cap prova prèvia, o bé cal dur a terme un protocol previ per caracteritzar-ne l’eficàcia i la toxicitat? Exemples com els de la talidomida, un fàrmac que es va fer servir com antiemètic als anys 60 en embarassades i que produïa malformacions en els fetus (aquests efectes s’haguessin revelat amb els assaigs animals) han conduït a que la societat, ara mateix, s’inclini majoritàriament per la segona opció; és a dir, per fer un seguit de proves prèvies, que inclouen l’ús d’animals d’experimentació, abans d’introduir un medicament per a l’ús humà. Tanmateix, també hi ha força gent que defensa que no és èticament justificat fer servir animals i que no tenim pas més drets que ells. Les dues postures són legitimes, per suposat, i els esforços, ara mateix són intensos per acostar-les. Aquesta és la base del principi ètic de les 3 R’s: Reduir, Reemplaçar i Refinar.

Consideracions ètiques en l'ús d'animals en la recerca.

Assumint que és necessari fer servir animals d’experimentació per garantir la seguretat dels medicaments a emprar en éssers humans, s’han formulat 3 principis que regeixen la investigació que inclou animals d’experimentació. En primer lloc, cal explorar si existeixen mètodes alternatius i en cas afirmatiu fer-los servir (Reemplaçar). És a dir, és possible arribar a la mateixa conclusió sense fer servir un animal? Mètodes informàtics, o l’ús de pells sintètiques en el desenvolupament de cosmètics, són dos bons exemples de l’aplicació d’aquest principi. En segon lloc, en el cas de no existir un mètode alternatiu, cal utilitzar el mínim número necessari d’animals per arribar a certificar uns resultats (Reducció). Actualment, hi ha molts programes estadístics que permeten fer una estimació molt acurada dels animals necessaris per realitzar un experiment. I, en tercer lloc, cal vetllar de forma activa pel benestar animal i tractar que els animals no pateixin o, si ho fan (en alguns casos pot ocórrer, per exemple en models de càncer), que pateixin el mínim possible. Aquesta és la tercera R (Refinar) i inclou tant el control de les condicions de vida dels animals (en espais adequats, alimentació, etc.), la vigilància continuada o les mesures analgèsiques en cas que durant el procediment experimentin dolor.

En definitiva, és important que tant els investigadors com la resta de la societat siguin conscients de les qüestions ètiques que comporten l’ús d’animals d’experimentació i que s’adoptin les mesures més adients en cada cas per garantir una recerca el més humana possible.

 

Un fàrmac fotoactiu amb efectes antiparkinsonians

Ara sí, una vegada les fibres òptiques són implantades al cervell (concretament a la regió de l’estriat) podem administrar el fotofàrmac i activar-lo només en aquesta àrea del cervell. Donat que la malaltia de Parkinson presenta una simptomatologia principalment motora, un dels principals paràmetres que s'avaluen en els models animals és la capacitat dels fàrmacs de provocar locomoció.

Assajos amb ratolins. Primers resultats

Si col·loquem un ratolí “amb la malaltia de Parkinson” en una caixa quadrangular i registrem quant camina durant 5 minuts (de la mateixa manera que podem saber en un partit de futbol quants quilòmetres ha recorregut en Messi) observarem un “tracking” com el que es veu a la Figura 5A (negre). La distància recorreguda no canviarà si, sense haver administrat res al ratolí, il·luminem l’estriat amb llum (Figura 5B, lila).

A la part dreta de la figura es pot observar, en canvi, l’efecte de la llum quan s’administra el fotofàrmac. Així, en condicions de foscor (en negre), el ratolí camina de forma “normal” (Figura 5C), mentre que quan hi ha llum (lila) el ratolí camina molt més per la superfície analitzada (Figura 5D, lila).

Figura 5.- Una vegada les fibres òptiques són implantades a l’estriat, s’estudia el moviment dels animals en diferents condicions: (A) animals sense tractar farmacològicament i sense il·luminar, (B) animals sense fàrmac però il·luminats, (C) animals tractats amb el fotofàrmac però sense estimulació amb llum, (D) animals tractats amb el fotofàrmac i estimulats amb llum.

En conclusió, l’experiment que s’ha explicat a les línies anteriors demostra que és possible controlar de forma molt fina (en el temps i l’espai) els efectes motors d’un fotofàrmac. L’experiment constitueix, per tant, una prova de concepte de la validesa de l’aproximació. Emperò, encara resten moltes altres proves abans de poder implementar el seu ús en l’ésser humà. Com probablement el lector ja ha raonat, aquesta prova que analitza la locomoció és molt senzilla i calen altres proves de l’eficàcia antiparkinsoniana del fàrmac en una malaltia tan complexa com és el Parkinson. Tanmateix, el que sí podem afirmar és que l’ús de la llum és una metodologia molt prometedora i pot suposar una revolució terapèutica per assolir millors perfils d’eficàcia/seguretat dels fàrmacs.

Aquesta, de fet, fou una de les principals conclusions dels alumnes que van visitar la Fira de Recerca. Cal admetre que potser estaven una mica predisposats a arribar-hi (certa tendenciositat dels investigadors (nosaltres) que els explicaven la metodologia?). Però, també és cert que ho van fer després de participar en un exemple d’aplicació del mètode científic, que, segurament, era l’objectiu més important d’aquestes jornades, especialment dissenyades per tal d’ajudar-los a orientar el seu futur. 

Víctor Fernández-Dueñas

Unitat de Farmacologia

Departament de Patologia i Terapèutica Experimental

Facultat de Medicina i Ciències de la Salut

Universitat de Barcelona

Comentaris


No hi ha cap comentari

Comenta aquest article

Publicitat
Publicitat